Необходимость обороны от постоянных нападений на восточные рубежи казанских феодалов, заинтересованность народов Поволжья в присоединении к России, побуждала русское правительство ускорить решение этих вопросов. Большое значение имело и то обстоятельство, что Казанское ханство всячески препятствовало расширению старинных экономических и культурных связей России с народами Средней Азии, Кавказа, Передней Азии и Сибири. Присоединение Поволжья открывало также новые возможности для обеспечения землей дворянства.
В 1546 г. к России добровольно присоединились чуваши и марийцы, населявшие правый берег Волги, а 2 октября 1552 г. перестало существовать Казанское ханство. Вскоре в Россию вошла Западная Башкирия, ранее подчинявшаяся казанским ханам. После присоединения в 1556 г. Астраханского ханства Волга на всём её протяжении сделалась основной водной магистралью России. Этим был открыт доступ к Каспийскому морю, а вместе с тем и возможность сношений с Индией и Китаем. В 1557 г. было завершено присоединение Поволжья и Западного Приуралья, принята в подданство Кабарда.
Успешное решение вопросов обороны позволило Русскому государству приступить к борьбе за выход к Балтийскому морю для получения свободного доступа на европейские рынки. Однако Ливонская война, длившаяся четверть века (1558–1583 гг.) и стоившая огромных жертв, не разрешила этой исторической задачи. В результате войны русская территория с городами Копорье, Ям, Ивангород и все побережье Финского залива, кроме устья Невы были захвачены Швецией. По Тявзинскому мирному договору 1595 г. после войны со Швецией 1590–1593 гг. эти территории были возвращены России.
Поход Ермака в 1581–1585 гг. за Уральский хребет положил начало падению Сибирского ханства и присоединению Сибири.