УФА, как город-крепость, основана московским воеводой Иваном Григорьевичем Нагим по Указу царя Иоанна IV. В июне 1574 г. в день Святой Троицы близ устья реки Сутолока стрельцами и казаками на высоком холме была построена деревянная Троицкая церковь. Позже здесь начали возводить стены и башни кремля. Крепость, возведённая стрельцами, отвечала всем правилам фортификационного искусства XVI–XVII вв. Участок берега реки Белая у подножия холма имел низкую пойменную террасу и был удобен для пристани и переправы. Позднее вокруг кремля выросли слободы, занявшие территорию окружающей возвышенности, являясь местами расселения разного рода ремесленников и промысловиков. Застройка развивалась вдоль правого берега реки Белая, так как противоположный часто затоплялся. В 1586 г. Уфа получает статус города и с этого времени начинает упоминаться в официальных документах государства.
Первыми монастырями в Уфе были Сергиев мужской (1570–1580-е гг.), и Успенский мужской. В начале XVII в. появился первый женский монастырь — Христорождественский, впервые упоминаемый в грамоте царя Михаила Фёдоровича в 1619 г.
В 1710-х гг. Уфимский уезд, образованный в конце XVI в., был причислен к Казанской губернии. В 1743 г. Уфа со Стерлитамаком, Бирском вошла в состав вновь образованной Оренбургской губернии. К середине XVIII в. город защищали двойное кольцо оборонительных сооружений и передовые посты в виде монастырей на западной и северной окраинах города. Уфа, основанная как город-крепость, ни разу не была взята иноплеменными войсками.
Постепенно город утрачивает свои военно-сторожевые функции, превращаясь в купеческий, торговый центр Приуралья. В 1865 г. с отделением от Оренбургской губернии образована самостоятельная Уфимская. Уфа явилась также центром одного из 6-ти её уездов — Уфимского. Первым уфимским губернатором (1865–1867 гг.) стал Г.С. Аксаков (сын писателя С.Т. Аксакова). Памятный след в его развитии оставил также А.А. Маллеев (1893–1906 гг.), в годы правления которого была возведена большая часть ныне существующих памятников архитектуры. К выдающимся постройкам середины XIX в. относятся здания Губернской Земской управы, Полиции главной, Магометанского духовного управления, Почтамта и др.
В 1870-х гг. открылось Вельское речное пароходство, в 1888 г. через Уфу прошла Самаро-Златоустовская железная дорога. На участке Уфа – Златоуст вёл изыскания, проектировал и прокладывал железную дорогу известный русский писатель, инженер-путеец Николай Георгиевич Гарин-Михайловский (1852–1906 гг.).
В связи с развитием промышленности, торговли и строительством железных дорог, росло население Уфы. Рост населения сопровождался увеличением строительства в городе, как жилых домов, так и общественных, административных зданий, учебных заведений, банков, гостиниц и кирпичных доходных домов.
Во время Великой Отечественной войны, в 1941–1942 гг. в Уфу было эвакуировано более 100 тыс. человек (при населении на 1939 г. 258 тыс. человек), свыше 40 промышленных предприятий и отдельных цехов. В этот период были развёрнуты десятки госпиталей для раненых. За период войны в Уфе были сформированы ряд стрелковых, кавалерийских дивизий, отдельные артиллерийские и пулемётные части.
После войны переход к мирному труду произошёл во всех сферах экономической, культурной и общественно-политической жизни города. Строились крупные заводы и фабрики, возникли новые отрасли промышленности — химическая и нефтехимическая, микробиологическая, приборостроение.
Здесь родились писатель С.Т. Аксаков, художник М.В. Нестеров; с городом связана жизнь национального героя Башкирии Салавата Юлаева, Героя Советского Союза А.М. Матросова.
Ныне Уфа — столица Республики Башкортостан, крупный промышленный, научный и культурный центр. Город имеет большое количество выдающихся памятников истории, архитектуры, монументального искусства. В Уфе действуют Уфимский научный центр РАН, Центральный государственный исторический архив, Национальная библиотека им. А. З. Валиди, Национальный музей Республики Башкортостан, мемориальные Дома-музеи С.Т. Аксакова, Ш. Худайбердина; Башкирский академический театр драмы им. М. Гафури, Республиканский академический театр русской драмы Башкортостана, Башкирская государственная филармония.